Farmacodinâmica: Resumo Geral

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Farmacodinâmica: Resumo Geral

Seja muito bem vindo ao artigo dessa semana! Dando sequência ao tema da semana passada, ainda dentro do tema de Farmacologia Geral, hoje nós vamos adentrar fundo em um resumo geral da Farmacodinâmica. Por isso, já prepara o papel e caneta!

Pronto?

O tema de hoje promete, por isso, primeiramente veja abaixo o que você vai encontrar no artigo de hoje:

  • Ligação Droga Ao Receptor;
  • Tipos De Ligação;
  • Alterações Dos Receptores;
  • Potência E Eficácia;
  • Classificação Das Drogas;
  • Farmacodinâmica – Interações Medicamentosas;
  • Interações Medicamentosas Em Anestesiologia.

Farmacodinâmica – Ligação Droga Ao Receptor

  • Segue a lei da ação de massas: Droga + receptor = complexo droga-receptor;
  • A área em amarelo corresponde ao intervalo dinâmico que é o intervalo onde aumento na concentração da droga leva a ocupação de todos os receptores e leva a alteração no efeito;
  • As áreas cinzentas (acima ou abaixo do intervalo dinâmico) não levam a alteração no efeito do fármaco;
  • C50 – concentração associada com 50% de probabilidade de analgesia;
  • Ângulo gama – representa a inclinação da curva no intervalo dinâmico;
  • A parte íngreme da curva acima mostra que pequenas alterações na concentração da droga geram grande alterações no seu efeito. A taxa de inclinação da curva entre 20-80% do efeito máximo indica a taxa de crescimento do efeito quando se aumenta a concentração;
  • A percentagem de receptores ocupados por uma droga não é equivalente a percentagem de efeito máximo produzido pela droga. Existem muitos receptores extra desocupados, portanto, efeitos quase máximos de droga podem ocorrer em concentrações baixas de droga. Isso permite respostas extremamente eficientes para drogas e oferece uma boa margem de segurança, pois um número extremamente grande de receptores de drogas deve estar ligado a um antagonista para que a droga seja incapaz de produzir o seu efeito farmacológico.

EX: JUNÇÃO NEUROMUSCULAR – apenas 20-25% dos receptores colinérgicos nicotínicos pós-juncionais ocupados pela acetilcolina são necessários para produzir contração, enquanto 75% dos receptores devem estar bloqueados por um bloqueador neuromuscular não despolarizante para produzir uma queda significativa na forca muscular.

Tipos De Ligação

  • A maioria dos receptores são proteínas que transduzem sinais extracelulares em respostas intracelulares.

– Canais iônicos de membrana ligado ao receptor – IONÓFOROS

– Proteínas de ligação – Proteínas G

Farmacodinâmica: Resumo Geral – Receptor ionóforos
  • Agonista abre o canal
  • Medeiam diversas funções como a de neurotransmissores e contração cardíaca e muscular

EX: Receptores colinérgicos nicotínicos – Ach leva ao influxo de Na e propaga PA.

EX: GABA é um receptor ionóforo que quando há ligação de agonistas exógenos (propofol, benzodiazepínico, etomidato, álcool) ou neurotransmissores endógenos (GABA) ocorre influxo de cloro com hiperpolarização e diminuição da excitabilidade.

Receptor acoplado à proteína G
  • Existem muitos tipos de proteínas G (Gs, Gi, Gq), mas todas são compostas por três subunidade de proteínas. 

– Subunidade alfa liga o trifosfato de guanosina (GTP) e as subunidades beta e gama ancoram a proteína G na membrana. 

  • A ligação de um agonista ao receptor aumenta a ligação do GTP à subunidade alfa, provocando a dissociação do complexo alfa-GTP do complexo beta-gama.

Obs: Um único complexo agonista-receptor pode interagir com muitas proteínas G, multiplicando assim o sinal original.

Farmacodinâmica: Resumo Geral – Alteração Dos Receptores

DOWN REGULATION
  • Também conhecida como dessensibilização (retroalimentação negativa) para proteger a célula de estimulação excessiva. 
  • Diminuição da capacidade de resposta fisiológica a uma droga ao longo do tempo frente a administração repetida ou contínua de um agonista. 

EX: Taquifilaxia pelo nitroprussiato de sódio. Muitas vezes é necessário aumentar a dose de infusão para manter a vasodilatação.

  • Dessensibilização do receptor é uma característica de muitas doenças presentes no envelhecimento da população. Ex: ICC – a diminuição do DC leva a uma estimulação compensatória do SN simpático com liberação de catecolamina (nora) que com o tempo dessensibilizar os receptores Beta do miocárdio, mais especificamente, reduz a diminuição da densidade e da função dos receptores B1 com preservação B2.
UP- REGULATION
  • Sensibilidade aumentada pode ocorrer principalmente quando um antagonista do receptor é administrado a longo-prazo, o número de receptores geralmente aumenta. Se o antagonista for interrompido subitamente uma resposta exagerada pode ocorrer:

Ex: Retirar o BB no perioperatório.

Ex: Supra regulação dos receptores nicotínicos na junção neuromuscular em pacientes com lesões na medula espinhal, queimaduras ou imobilização prolongada. Ocorre aumento da sensibilidade quando expostos a agonistas (succinilcolina) com efluxo prolongado de K+.

Farmacodinâmica: Resumo Geral – Potência E Eficácia

Potência
  • Potência é uma medida da quantidade de medicamento necessário para produzir um efeito de uma dada magnitude.

CE50 – concentração necessária para produzir 50% do efeito.

  • CE50 para esquerda – fármaco mais potente. 
  • CE50 para direita – fármaco menos potente

*Quanto menor a CE50 mais potente a droga

Eficácia
  • Magnitude da resposta que uma droga causa quando interage com o receptor. 
  • Depende do número de complexos fármaco-receptor formado e da capacidade da droga ativar o receptor 
  • Eficácia máxima (Emáx) = pressupõe que todos os receptores são ocupados pelo fármaco e não se observa um aumento de resposta se for obtido maior concentração do fármaco.

IMPORTANTE! A eficácia é uma característica mais útil clinicamente do que a potência do fármaco – um fármaco com maior eficácia é mais terapeuticamente benéfico do que aquele mais potente.

Farmacodinâmica: Resumo Geral – Classificação Das Drogas

  • São categorizadas de acordo com sua atividade intrínseca e os valores Emáx resultantes.

– Agonista total ou completo: Produzem a mesma eficácia máxima.

Ex: Fenilefrina é agonista alfa 1-adrenérgico, produz a mesma Emáx que a norepinefrina. Ela estabiliza o receptor no estado ativo.

– Agonista parcial: Tem efeito menor que o máximo. Atividade intrínseca maior que zero, mas menor que um. Mesmo que todos os receptores estejam ligados, o agonista parcial não apresenta mesma Emáx que o total. 

* No entanto, um agonista parcial pode ter uma afinidade maior, menor ou equivalente a um agonista total.

– Agonista inverso: Estabilizam a forma inativa e fazem a forma ativa se converter para inativa. Atividade intrínseca inferior a zero, invertem a atividade dos receptores e exercem efeito farmacológico oposto dos agonistas.

– Antagonistas: Se ligam com alta afinidade, mas possuem zero atividade intrínseca. 

– Antagonismo competitivo: Reversível. Seu efeito pode ser superado através do aumento da concentração de um agonista. Deslocam curva para direita (aumento EC50), mas o efeito máximo não é alterado.

Ex: Flumazenil; anticolinesterásico

– Antagonismo não competitivo: Irreversível. Muda a conformação do receptor e impede a ligação do agonista. Desloca a curva para baixo da Emax, sem mudança de valores da CE50. Seu efeito é invertido apenas por síntese de novas moléculas receptoras.

DOSE EFETIVA

Necessária para produzir efeito em 50% dos indivíduos

DOSE LETAL

Necessária para produzir morte em 50% dos indivíduos

ÍNDICE TERAPÊUTICO
  • Razão entre LD50 e ED50. 
  • Quanto maior esse valor mais seguro o fármaco é.
JANELA TERAPÊUTICA
  • Quantificada pelo índice terapêutico
  • Faixa onde ocorre resposta terapêutica sem efeitos adversos
    MARGEM DE SEGURANÇA

    Margem entre as doses terapêuticas e letais de uma droga

    Farmacodinâmica – Interações Medicamentosas

    INTERAÇÕES FÍSICO-QUÍMICAS)
    • Existem as in vitro – anestésico local + epinefrina. A epinefrina reduz o pH elevando a acidez dos estabilizadores antioxidantes (bissulfito de sódio). Isso faz com que o anestésico pareça menos eficaz, devido ao aumento da concentração da forma do AL ionizado.
    • Existem as in vivo – sugamadex + rocurônio. Sugamadex é uma ciclodextrina que encapsula e liga-se ao rocurônio, atuando como quelante tanto diminuindo a quantidade de rocurônio livre no plasma quanto promovendo a redistribuição da junção neuromuscular.
    INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
    • Atuam na absorção, distribuição e eliminação. Alterando captação da droga ou fluxo sanguíneo para o local.

    Exemplos: Ranitidina – altera o pH gástrico – altera absorção;

    Metoclopramida – acelera esvaziamento gástrico – altera absorção;

    Vasoconstritores diminuem o fluxo local e diminui a absorção sistêmica.

    IMPORTANTE! Pacientes que usam inibidores da recaptação da serotonina (fluoxetina, sertralina) podem não ter efeito analgésico com tramadol ou codeína. Isso ocorre porque essas drogas necessitam da ação da CYP2D6 para ser ativo. Os inibidores inibem a atividade da CYP2D6.

    INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
    • Os fármacos podem interagir direta ou indiretamente com os mesmos receptores. 

    EX: Hipnóticos + opióides – interagem sinergicamente.

    Farmacodinâmica: Resumo Geral – IMPORTANTE! SÍNDROME DA SEROTONINA:

    – Diversas drogas tendem a aumentar o nível de serotonina no SNC (inibidores da MAO – inibidores seletivos de recaptação da serotonina – inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina, venlafaxina). 

    – A serotonina quando em excesso no SNC causa confusão, hiperatividade, problemas de memória, espasmos musculares, sudorese, tremores, febre.

    – Atualmente na anestesia usamos diversas medicações que modulam a via serotoninérgica. Todas abaixo são inibidores da recaptação da serotonina:

    Exemplos: Meperidina + inibidor de MAO;

    AZUL DE METILENO – potente inibidor reversível da MAO;

    Derivados fenilpiperidinas de opióides (fentanil, metadona, meperidina, tramadol).

    – IDEALMENTE A DROGA SEROTONINÉRGICA DEVERIA SER SUSPENSAS MAS AS VEZES É INVIÁVEL. ASSIM, QUANDO NÃO PODE SUSPENDER A MEDICAÇÃO E AZUL DE METILENO FOR ADMINISTRADO, A DROGA SEROTONINÉRGICA DEVE SER SUSPENSA E SÓ VOLTAR A SER USADA APÓS 24H DA ÚLTIMA DOSE DO AZUL.

    – CIPROHEPTADINA – antagonista do receptor de serotonina

    – CLORPROMAZINA – opção alternativa da crise

    Farmacodinâmica – Interações Medicamentosas Em Anestesiologia

    • A anestesia é feita pela combinação de fármacos com objetivo de promover hipnose, analgesia e relaxamento muscular.

    1 – Interações aditivas (2+2=4): O aumento da droga A leva a diminuição da quantidade de droga B.

    2 – Interações sinérgicas (2+2=8): Quando ambas são administradas, menor concentração de ambas é necessária para alcançar o mesmo grau de efeito desejado.

    3 – Interações antagônicas (2+2=1): Quando ambas são administradas, maior concentração de cada uma delas é necessária.

    • Isobolograma representa pares de drogas que resultam no mesmo efeito do fármaco quando as 2 drogas são utilizadas em combinação. 

    EX: Isóbolo 50% representa todas as combinações de concentração de duas drogas que levaria a uma probabilidade de 50% de um determinado efeito clínico ocorrer. 

    IMPORTANTE! Ao iniciar o uso de dois agentes anestésicos, a dosagem da combinação dos anestésicos deve estar próxima do isóbolo 95%

    • A área contida dentro do isóbolo 50-95% representa os pares de drogas que provavelmente vão cumprir o efeito desejado, embora alguns pacientes possam responder ao estímulo da laringoscopia.
    • A maioria dos anestesistas tendem a administrar doses excessivas com medo de um plano anestésico superficial. Essa conduta pode gerar efeitos indesejados como hipotensão, bradicardia e depressão respiratória.

    IMPORTANTE! Os inalatórios quando combinados são aditivos (exceto N2O)

    Obs: Drogas intravenosas e inalatórias são sinérgicas, exceto N2O com o GABA;

    Opióides e hipnóticos são sinérgicos, exceto cetamina e benzodiazepínico. 

    EXTRA! Novos conceitos:

    – FARMACOGENÉTICA: Estuda a influência genética na resposta aos fármacos em resposta ao polimorfismo, mutações em transportadores, receptores e metabolismo.

    – FARMACOGENÔMICA: Estuda o genoma humano na busca de genes relevantes para determinados fármacos.

    OBS: A ideia é que futuramente as doses serão individualizadas de acordo com a farmacogenética de cada indivíduo.

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