Seja muito bem vindo ao artigo dessa semana! Hoje vamos entrar em um assunto dentro da Farmacologia Geral, a Farmacocinética e seus conceitos e princípios. Por isso, aproveite ao máximo!
Antes de mais nada, eu quero te lembrar que é sempre importante lembrar que para absorver o conteúdo com mais qualidade de aprendizado, você esteja sempre com um papel e caneta na mão.
Pronto?
O tema de hoje promete, por isso, primeiramente veja abaixo o que você vai encontrar nesse artigo semanal do time Propofando: Farmacocinética: Conceitos e Princípios
Assim, hoje vamos abordar:
- Farmacocinética – Absorção;
- Distribuição;
- Redistribuição;
- Metabolização;
- Clearance das Drogas;
- Príncipios Farmacocinéticos.
Farnacocinética – Absorção
- Transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central.
- Os Fármacos lipofílicos são absorvidos mais rapidamente. Algumas drogas apresentam mecanismos para diminuir a absorção pela diminuição da lipossolubilidade ou pela adição de barreiras de difusão.
- A perfusão do tecido em que o fármaco é administrado também influencia muito no seu grau de absorção.
- A concentração plasmática depende da quantidade de droga que é administrada e que alcança o compartimento central. Porém, é a concentração da droga no receptor da biofase que ocasiona o efeito clínico.
OBS: SEQUESTRO DE ÍONS: Fármaco ácido em meio básico irá sofrer ionização (perder H+) e irá se concentrar neste local, assim, não transpondo as barreiras lipídicas. Lembre que é a forma não ionizada que atravessa com facilidade. Ao mesmo tempo, com fármacos básicos ocorre o oposto.
Nota: MANOLE – A enxaqueca é uma doença hiposerotoninérgica que diminui o trânsito intestinal e consequentemente a absorção sendo preferível uso de drogas IM, ou oral associado assim a pró-cinético como plasil.
Biodisponibilidade
É a quantidade de fármaco que alcança a corrente sanguínea. Por exemplo, são administrados 100 mg, mas só 70 mg é absorvido inalterado. Assim, a biodisponibilidade é de 0,7 ou 70%.
Fatores relacionados à biodisponibilidade:
- Metabolismo hepático
- Captação pulmonar
- Perda no TGI
- Forma química da droga
Nota: MANOLE – N gravidez, ocorre redução dos níveis de albumina no final da gestação. Isso então aumenta a forma livre do diazepam, propranolol, lidocaína.
Efeito de primeira passagem
- É a biotransformação de um fármaco à medida que ele atravessa a mucosa intestinal e o fígado. Às vezes a atividade farmacológica da droga é perdida restando uma quantidade pequena para fazer o efeito desejado.
- É quando o fármaco passa pelo fígado e parte é excretado pela bile antes que chegue à circulação sistêmica. A biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral pode estar aumentada na insuficiência hepática ou na inibição das enzimas hepáticas.
IMPORTANTE! Dois medicamentos que são bioequivalentes podem não ser terapêticamente equivalentes. Por isso é importante ter atenção.
Vias de administração
- Quando o fármaco endovenoso é administrado rápido ocorre aumento rápido na concentração sanguínea, rápida transferência para os tecidos do sítio efetor e rápido início de ação do seu efeito.
- A velocidade e eficiência dependem da via administrada. A IV é a única que tem biodisponibilidade total e as demais são parciais.
Farnacocinética – Distribuição
- Depois da absorção ou administração sistêmica, o fármaco se encontra na circulação central. Ele segue o fluxo sanguíneo intravascular para os leitos capilares teciduais e distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares.
Obs: Drogas hidrossolúveis como os BNM, ficam limitados ao espaço extracelular enquanto que as drogas lipossolúveis atingem as membranas celulares.
- O cérebro e os rins se equilibram muito rápido por ter alto fluxo sanguíneo e volume tissular relativamente baixo. Porém, em contraste, os músculos têm alto volume tissular e, apesar de um bom fluxo sanguíneo, demoram mais para entrar em equilíbrio.
- No sistema nervoso central, os capilares cerebrais têm pequena quantidade de canais aquosos fazendo com que a difusão de drogas hidrossolúveis seja limitada e as drogas lipossolúveis têm sua difusão dependente do fluxo sanguíneo apenas.
- A albumina é o principal carreador das drogas ácidas e a alfa-1-glicoproteína ácida é o principal carreador dos fármacos básicos. Somente a fração livre está disponível para atravessar a membrana.
OBS: Em suma, a medida que a concentração de droga livre diminui devido à eliminação, do fármaco ligado se dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de drogas livres como uma fração constante do fármaco total no plasma.
OBS: OH + e o Ca + + competem pelo seu sítio na albumina. Quando há redução do pH (acidose), começa então a ocorrer aumento de cálcio livre.
- A redução das proteínas plasmáticas aumenta a potência das drogas. Pois assim haverá mais drogas livres. Porém, isso só é verdadeiro nas drogas com alta ligação proteica e apenas imediatamente após sua administração. Após o equilíbrio isso deixa de ser verdade.
Drogas Com Alta Ligação Às Proteínas:
Warfarin, propranolol, sufentanil, lidocaína, fenitoína, diazepam.
- A amplitude da ligação com as proteínas pode ser afetada por determinadas doenças como na insuficiência hepática ou síndrome nefrótica onde há diminuição da quantidade de albumina; ou até mesmo na insuficiência renal onde há alteração mesmo na ausência de diminuição da albumina.
Nota: MANICA – As crianças apresentam um volume de distribuição maior para todos os fármacos devido à maior proporção de água e gordura corporal.
Por isso, você ajustar as doses.
Há ainda menor quantidade de proteínas plasmáticas, aumentando a fração do fármaco livre. Já os idosos e obesos apresentam aumento da gordura corporal bem como maior volume de distribuição apenas para fármacos lipossolúveis
Nota: MANOLE – DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS NO CORPO!!
– 60% TOTAL É ÁGUA (42L)
– 20% LEC (14L) 4%PLASMA E 16%LIT
– 40%LIC
Farnacocinética – Redistribuição
- O transporte entre o sangue e o tecido é um processo bidirecional. Quando a concentração tissular for maior que a plasmática, ocorrerá um movimento do tecido para o sangue até que a sua concentração seja baixa e elimine o efeito clínico.
OBS: Essa é a explicação para o despertar do paciente.
A redistribuição favorecendo a saída do SNC, você consegue entender pela LEI DE AÇÃO DE MASSAS.
- O cérebro pode redistribuir um fármaco minutos após o bolus ter sido administrado. Os tecidos com captação lenta irão continuar a captar o fármaco até que a concentração tissular caia abaixo da concentração plasmática pela metabolização do fármaco, excreção e distribuição pelo corpo.
IMPORTANTE! O Fentanil é a droga usada para o gráfico acima. Sua concentração plasmática diminui rapidamente após a administração enquanto aumenta rapidamente no tecido de equilíbrio rápido. A partir do ponto em que a concentração no tecido exceder a do plasma ocorrerá redistribuição. Durante todo esse tempo está havendo uma captação lenta e contínua pelos tecidos de equilíbrio lento e não há redistribuição.
- Dose única de drogas lipossolúveis tem duração diminuída pela redistribuição e doses repetidas levam ao acúmulo: FENTANIL, PROPOFOL, TIOPENTAL.
IMPORTANTE! Se órgãos menos perfundidos forem saturados por doses repetidas ou infusão contínua do fármaco, impossibilita a redistribuição e o término de efeito (despertar) do fármaco, e dependerá da sua metabolização e eliminação.
Metabolização
- É a única forma de eliminar o fármaco do organismo
- As substâncias hidrofílicas conseguem ser filtradas e eliminadas pelo rim, seja por difusão passiva ou transporte ativo de forma inalterada.
- As substâncias lipofílicas como opióides e hipnóticos precisam ser metabolizadas em uma forma mais hidrofílica para serem eliminadas.
IMPORTANTE: Metabolismo ou biotransformação é a conversão de drogas farmacologicamente ativas lipossolúveis em metabólitos farmacologicamente inativos, hidrossolúveis.
- Em geral, o metabolismo gera metabólitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismo. Em alguns casos o metabolismo gera metabólitos ativos como o diazepam e o propranolol.
- O metabolismo é classificado em duas fases:
(PS: Psiu, está gostando do artigo até aqui? Antes de continuar falando sobre Farmacocinética: Conceitos e Princípios, não ta esquecendo de anotar tudo, né? Rsrs) 👀
– Fase I (fase de funcionalização): Hidrólise – oxidação – redução
– Fase II (biossíntese): Conjugação
Obs: As reações de fase I declinam com a idade
Fase 1
- Inserção ou Exposição de um grupo funcional no composto original. A ideia é aumentar a polaridade da droga e preparar a mesma para a fase II.
- O citocromo P450 é uma superfamília de enzimas constitutivas indutíveis que catalisam a maioria das reações de fase I.
– CYP3A4: mais importante – responde por 45% de toda capacidade de metabolizar as drogas do CYP.
- Essas enzimas estão incorporadas no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos e nos enterócitos do intestino delgado.
IMPORTANTE! As enzimas P450 apresentam considerável variabilidade genéticas entre indivíduos e grupos raciais
– CYP2D6: Exibe polimorfismo genético. É o caso de indivíduos que não tem essa enzima e não tem benefício analgésico com a codeína.
– CYP2C também tem bastante polimorfismo: Indivíduos com deficiência CPY2C19 têm maior incidência de eventos isquêmicos cardiovasculares pela não ação do clopidogrel.
Observações: O clopidogrel é um pró-fármaco que necessita da atividade dessa enzima CYP2C19 para convertê-lo em metabólito ativo.
Várias enzimas constitutivas do CYP estão envolvidas na produção de compostos endógenos como: colesterol, esteróides, prostaglandinas e eicosanoides.
IMPORTANTE! A produção de várias enzimas do CYP pode ser induzida por uma ampla variedade de drogas – INDUÇÃO ENZIMÁTICA. Assim, isso significa que a exposição a determinadas drogas causa um aumento reversível da capacidade intrínseca das enzimas hepáticas de metabolização.
Nota: ÁLCOOL E CIGARRO FAZEM INDUÇÃO ENZIMÁTICA. PARACETAMOL TEM SEUS METABOLITOS TÓXICOS DAFASE 1 E A INDUÇÃO AUMENTA A TOXICIDADE.
EX: Fenobarbital, rifampicina, carbamazepina – são drogas capazes de levar a indução enzimática. Elas levam ao aumento da biotransformação com diminuição da concentração plasmática e perda do efeito farmacológico.
Importante:
Eu consgigo ver que a biotransformação também pode ser inibida – INIBIÇÃO ENZIMÁTICA – quando uma droga compete pelo mesmo sítio de ligação no CYP. A biotransformação do composto com afinidade menor é inibida pela de maior afinidade.
Exemplos: 1- Cimetidina – inibe o metabolismo de muitos fármacos como meperidina, propranolol, diazepam.
2- Diversas medicações inibem a biotransformação da Warfarina – como o Omeprazol. Quando tomados em conjunto a concentração de warfarina aumenta o que leva a um maior efeito anticoagulante e aumenta o risco de hemorragia.
3- Exemplo de inibidores: eritromicina, cetoconazol, ritonavir.
Farmacocinética: Conceitos e Princípios – Clearance Das Drogas
- Depuração ou Clearance é a capacidade de eliminar uma droga do sangue
- Se o órgão remove toda a droga à medida que o sangue flui significa que o clearance é igual ao fluxo sanguíneo para aquele órgão. Se o órgão remove parcialmente o clearance será a fração removida em uma passagem multiplicada pelo fluxo sanguíneo do órgão.
- Com exceção do pulmão, os órgãos excretores eliminam melhor as substâncias polares que as muito lipossolúveis.
- O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos.
- Quando se fala de eliminação das drogas sabemos que existem duas formas:
Nota: TSA – A eliminação é independente da concentração do fármaco e não é uma função da idade. Ela é afetada pelo Vd que geralmente diminui com a idade. O grau de ligação proteica tb influencia.
Cinética de Primeira Ordem(linear):
Uma fração constante é eliminada em uma determinada unidade de tempo. Ex: meia vida = a concentração plasmática diminui em 50%. A taxa de metabolismo e eliminação do fármaco é diretamente proporcional à concentração de droga livre.
Obs: A meia vida de eliminação é constante.
Farmacocinética: Conceitos e Princípios – Cinétida Ordem Zero:
Não há um padrão exponencial de eliminação. A capacidade metabólica é excedida. A taxa de eliminação é constante e não depende da concentração do fármaco.
Exemplos: Aspirina, etanol, fenitoína – a enzima está saturada por uma quantidade elevada do fármaco e a taxa de metabolismo permanece constante bem como a taxa de eliminação não depende da concentração do fármaco (Ocorre saturação e a duração de ação vai depender da dose).
ETANOL – a enzima álcool desidrogenase satura com uma quantidade baixa de álcool. Então, você precisa entender que as doses a mais irão prolongar acúmulo no sangue, já que uma quantidade constante é eliminada no processo.
VINHO – uma dose de vinho demora 3 horas para ser eliminada, sob o mesmo ponto de vista, duas doses, 6horas.
IMPORTANTE! A interrupção da droga leva à eliminação lenta até chegar à depuração de primeira ordem, momento assim em que a enzima não está mais saturada.
Farmacocinética: Conceitos e Princípios – Clearance Hepático
- É o produto entre o fluxo sanguíneo hepático e a taxa de extração.
- A extração hepática é classificada conforme o fluxo sanguíneo hepático
– DROGAS COM ALTA TAXA DE EXTRAÇÃO (FE > 70%): Eliminação depende da perfusão e pouco da ação de enzimas.
EX: BUPIVACAÍNA – LIDOCAÍNA – CETAMINA – FENTA – SUFENTA – MORFINA – NIFEDIPINA – PROPRANOLOL – VERAPAMIL
Obs: Propranolol diminui o fluxo sanguíneo hepático o que reflete na sua própria depuração.
Nota: MANICA – As crianças apresentam alto fluxo sanguíneo hepático, os fármacos com cinética de primeira ordem têm depuração aumentada. O contrário ocorre com idosos!!
Drogas Com Baixa Taxa De Extração (FE < 30):
Dependentes do sistema enzimático. A eliminação depende da capacidade metabólica e não do fluxo sanguíneo hepático.
EX: DIAZEPAM – FENITOÍNA – ROCURÔNIO – TIOPENTAL
Nota: MANICA – As crianças podem apresentar atividade enzimática imatura e apresentam depuração menor para os de cinética zero.
Drogas Com Intermediária Taxa De Extração:
Dependem do sistema enzimático e do fluxo sanguíneo hepático
EX: ALFENTANIL – MIDAZOLAM – VECURÔNIO
IMPORTANTE! A cirrose causa diminuição do fluxo sanguíneo hepático e diminuição da depuração de drogas com alta extração hepática. A cirrose também leva à diminuição da função hepática resultando em diminuição da depuração de drogas de baixa extração hepática.
- EXCREÇÃO BILIAR
- A maioria dos metabólitos produzidos no fígado são excretados pela bile no trato GI e lá mesmo são reabsorvidos para a circulação com eliminação final pela urina.
EX: MORFINA – FENTANIL – CLORANFENICOL: Participam do ciclo entero-hepático. A droga é metabolizada pelo fígado, excretada pela bile. Sofre hidrólise e volta a ser droga ativa sendo reabsorvida.
- CLEARANCE RENAL
- A eliminação pelo rim envolve 3 processos (Filtração glomerular; secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva). As alterações da função renal global afetam esses 3 processos na mesma extensão.
- A secreção tubular ocorre mais nos TCP. Os bebês prematuros e neonatos tem um mecanismo tubular incompetentemente desenvolvido e, portanto, podem apresentar dificuldade para eliminar certas drogas.
- No túbulo distal ocorre a reabsorção para circulação sistêmica de composto não ionizado. Por isso, manipular o pH da urina pode aumentar a fração do fármaco ionizado aumentando sua depuração.
IMPORTANTE! Os ácidos fracos podem ser eliminados por alcalinização da urina e as bases fracas por acidificação da urina – assim, você entende que há um sequestro ou aprisionamento de íons.
- Queda do DC compromete tanto a TFG quanto a secreção tubular, prejudicando o clearance renal.
OBS: Nos RN, a função renal é baixa, mas se desenvolve rapidamente nos primeiros meses após nascimento.
Princípios Farmacológicos
Volume de Distribuição:
- É a extensão da distribuição da substância
- Fatores que limitam a distribuição do fármaco e reduzem seu Vd:
– Baixa Lipossolubilidade
– Alta Ioniização
– Elevado Peso Molecular
–Alta Ligação Às Proteínas Plasmáticas
- Vd pode ser abaixo do volume do líquido extracelular do corpo (droga não entra na célula) até volumes muito acima da quantidade de líquido do corpo.
- PESO MOLECULAR ELEVADO OU MUITA LIGAÇÃO PROTÉICA: Vd baixo; Vd se aproxima do volume do plasma ou cerca de 4L (pct 70kg). Ex: Heparina.
- PESO MOLECULAR BAIXO + HIDROFÍLICA: Vd será a soma do volume plasmático com o fluido intersticial, ou seja, será o líquido extracelular (cerca de 20% do peso corporal ou 14L). Ex: Aminoglicosídios
- PESO MOLECULAR BAIXO + LIPOFÍLICA: Vd chega a atingir também o fluido intracelular. Se distribui em um volume de 60% do peso ou cerca de 42L. Ex: etanol. Essas drogas se concentram na gordura e tentem a ter menor concentração plasmática.
Farmacocinética: Conceitos e Princípios – Clearance ou Depuração:
- A depuração pode ser compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias
- As três principais rotas de eliminação são:
– Metabolismo Hepático
– Eliminação Biliar
– Eliminação Urinária
Quando o paciente tem uma anormalidade no clearance que altera a meia vida de um medicamento, é necessário ajuste da dose.
EX: Os pacientes que podem ter um aumento na meia-vida do fármaco incluem os com fluxo renal e hepático diminuídos (choque cardiogênico, ICC, hemorragia); diminuição da capacidade de extração de fármaco (doença renal) e diminuição do metabolismo.
Farmacocinética: Conceitos e Princípios – Biofase
- Local em que os fármacos exercem suas ações. Esses locais são receptores com barreiras biológicas.
Obs: Os anestésicos venosos, em sua maioria, são lipossolúveis a fim de exercerem sua ação com maior rapidez.
- É necessário que haja sua distribuição do plasma para o tecido que abriga o referido receptor.
- A rápida elevação na [fármaco] não é acompanhada de elevação no EEG, o que caracteriza uma histerese entre concentração plasmática e efeito do fármaco.
- Ke0 = constante de velocidade
- T1/2 Ke0 = tempo decorrido para que ocorra metade do equilíbrio entre plasma e biofase – tempo para a biofase atingir 50% da concentração plasmática do fármaco.
IMPORTANTE! Quanto maior o Ke0, maior a velocidade de entrada de um fármaco e menor o tempo gasto para que isso ocorra. Assim, fármacos com T1/2Ke0 curto possuem Ke0 alto e rápido início de ação.
Histerese
- Latência entre a administração do fármaco e o aparecimento de efeito clínico.
- O equilíbrio entre os compartimentos plasmáticos e o local efetor corresponde a 4,32 meias-vidas do fármaco.
- O produto T1/2Ke0 x 4,32 corresponde ao tempo de equilíbrio entre o compartimento plasmático e o local efetor. Independente da dose.
Meia Vida
- Tempo necessário para a concentração cair pela metade
- A maioria das drogas seguem uma cinética de primeira ordem onde assim uma fração constante da droga é eliminada e equivale a constante de velocidade do processo. A quantidade absoluta removida é proporcional à concentração do fármaco.
- A cinética de primeira ordem se aplica tanto a eliminação, quanto absorção e distribuição.
Por fim, depois de 5 meias vidas praticamente não existirá mais droga no organismo.
- Quanto maior o clearance, menor é o tempo necessário para eliminar a droga
- Qualquer fator que aumenta Vd pode aumentar a meia-vida e prolongar a duração da ação do medicamento.
Enfim, esse foi o nosso artigo de hoje sobre Farmacocinética: Conceitos e Princípios. Gostou?
Deixe um comentário e tire suas dúvidas sobre o tema, caso tenha alguma. Também visite a página inicial do nosso Blog CLICANDO AQUI para ver mais conteúdos, assim você ficará mais atualizado!
Por fim, quer aprender mais sobre esse conteúdo? Clique aqui ou dê play abaixo e veja a aula que temos disponível no nosso canal do yotubube para você! Rsrsrs
Bons estudos! 💜
